Químicos descubren la estructura de una proteína clave del coronavirus

La proteína, que actúa como canal iónico del coronavirus, podría ser un objetivo de nuevos fármacos contra el virus SARS-CoV-2.Utilizando resonancia magnética nuclear (RMN), los químicos del MIT han determinado la estructura molecular de una proteína que se encuentra en el virus SARS-CoV-2. Si los investigadores pudieran idear formas de bloquear este canal iónico, podrían diseñar medicamentos que interferirían con la replicación viral. La ilustración de la derecha muestra el paquete de cinco hélices de la proteína de la envoltura E con una columna de agua gris en el interior.
Anne Trafton | Oficina de noticias del MIT
Créditos: Imagen cortesía de los investigadores.


Los químicos del MIT han determinado la estructura molecular de una proteína que se encuentra en el virus SARS-CoV-2. Esta proteína, llamada proteína E de la envoltura, forma un canal selectivo de cationes y juega un papel clave en la capacidad del virus para replicarse y estimular la respuesta inflamatoria de la célula huésped.
Si los investigadores pudieran idear formas de bloquear este canal, podrían reducir la patogenicidad del virus e interferir con la replicación viral, dice Mei Hong, profesor de química del MIT. En este estudio, los investigadores investigaron los sitios de unión de dos fármacos que bloquean el canal, pero estos fármacos se unen solo débilmente, por lo que no serían inhibidores eficaces de la proteína E.
“Nuestros hallazgos podrían ser útiles para que los químicos medicinales diseñen moléculas pequeñas alternativas que se dirijan a este canal con alta afinidad”, dice Hong, autor principal del nuevo estudio.Venkata Mandala, estudiante graduada del MIT, es la autora principal del artículo, que aparece en Nature Structural and Molecular Biology. Otros autores incluyen al postdoctorado del MIT Matthew McKay, los estudiantes graduados del MIT Alexander Shcherbakov y Aurelio Dregni, y Antonios Kolocouris, profesor de química farmacéutica en la Universidad de Atenas.

Desafíos estructurales

El laboratorio de Hong se especializa en estudiar las estructuras de las proteínas que están incrustadas en las membranas celulares, que a menudo son difíciles de analizar debido al trastorno de la membrana lipídica. Utilizando espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN), ha desarrollado previamente varias técnicas que le permiten obtener información estructural precisa a nivel atómico sobre estas proteínas incrustadas en la membrana.
Cuando comenzó el brote de SARS-CoV-2 a principios de este año, Hong y sus estudiantes decidieron centrar sus esfuerzos en una de las nuevas proteínas del coronavirus. Se redujo a la proteína E en parte porque es similar a una proteína de la influenza llamada canal de protones M2, que había estudiado anteriormente. Ambas proteínas virales están formadas por haces de varias proteínas helicoidales.
“Determinamos la estructura de la influenza B M2 después de aproximadamente 1,5 años de arduo trabajo, que nos enseñó cómo clonar, expresar y purificar una proteína de la membrana del virus desde cero, y qué estrategias experimentales de RMN tomar para resolver la estructura de un homo-oligomérico paquete helicoidal ”, dice Hong. «Esa experiencia resultó ser el campo de entrenamiento perfecto para estudiar el SARS-CoV-2 E».
Los investigadores pudieron clonar y purificar la proteína E en dos meses y medio. Para determinar su estructura, los investigadores lo incrustaron en una bicapa lipídica, similar a una membrana celular, y luego lo analizaron con RMN, que utiliza las propiedades magnéticas de los núcleos atómicos para revelar las estructuras de las moléculas que contienen esos núcleos. Midieron los espectros de RMN durante dos meses, sin parar, en el instrumento de RMN de campo más alto del MIT, un espectrómetro de 900 megahertz, así como en espectrómetros de 800 y 600 megahertz.
Hong y sus colegas encontraron que la parte de la proteína E que está incrustada en la bicapa lipídica, conocida como dominio transmembrana, se ensambla en un paquete de cinco hélices. Las hélices permanecen en gran parte inmóviles dentro de este haz, creando un canal estrecho que es mucho más estrecho que el canal de influenza M2.
Curiosamente, la proteína SARS-CoV-2 E no se parece en nada a las proteínas del canal iónico de los virus de la influenza y del VIH-1. En los virus de la gripe, la proteína M2 equivalente es mucho más móvil, mientras que en el VIH-1, la proteína Vpu equivalente tiene una hélice transmembrana mucho más corta y un poro más ancho. La forma en que estas características estructurales distintas de E afectan sus funciones en el ciclo de vida del virus SARS-CoV-2 es uno de los temas que Hong y sus colegas estudiarán en el futuro.
Los investigadores también identificaron varios aminoácidos en un extremo del canal que pueden atraer iones cargados positivamente, como el calcio, al canal. Creen que la estructura que informan en este documento es el estado cerrado del canal, y ahora esperan determinar la estructura del estado abierto, lo que debería arrojar luz sobre cómo se abre y se cierra el canal.
“Este trabajo representa un claro paso adelante, informa la primera estructura de alta resolución de un dominio de canal formado por cualquier miembro de la familia de proteínas de la envoltura del coronavirus, y abre el camino para diseñar de manera racional compuestos para bloquear la actividad del canal de proteínas de la envoltura”, dice Jaume Torres. , profesor asociado de ciencias biológicas en la Universidad Tecnológica de Nanyang en Singapur, que no participó en la investigación.

Investigación fundamental

Los investigadores también encontraron que dos medicamentos, la amantadina, que se usa para tratar la influenza, y la hexametilen amilorida, que se usa para tratar la presión arterial alta, pueden bloquear la entrada del canal E. Sin embargo, estos medicamentos solo se unen débilmente a la proteína E. Si se pudieran desarrollar inhibidores más fuertes, podrían ser candidatos potenciales a fármacos para tratar Covid-19, dice Hong.
El estudio demuestra que la investigación científica básica puede hacer contribuciones importantes para resolver problemas médicos, agrega.
“Incluso cuando la pandemia haya terminado, es importante que nuestra sociedad reconozca y recuerde que la investigación científica fundamental sobre proteínas víricas o proteínas bacterianas debe continuar vigorosamente, para que podamos prevenir las pandemias”, dice Hong. «El costo humano y el costo económico de no hacerlo son demasiado altos».
La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud y el Fondo Sloan de la Escuela de Ciencias del MIT.

«Reimpreso con permiso de MIT News»



Términos relacionados:

Comparte el artículo en tus redes sociales:

Share on facebook
Share on twitter
Share on linkedin
Share on whatsapp
Share on email
Share on pinterest

Esta web utiliza cookies propias y de terceros para su correcto funcionamiento y para fines analíticos y para fines de afiliación y para mostrarte publicidad relacionada con sus preferencias en base a un perfil elaborado a partir de tus hábitos de navegación. Al hacer clic en el botón Aceptar, acepta el uso de estas tecnologías y el procesamiento de sus datos para estos propósitos. Más información
Privacidad
Ir al contenido