Para hacer que los mini-órganos crezcan más rápido, apriételos

Un estudio encuentra que comprimir las células y amontonar su contenido puede inducirlas a crecer y dividirse.
En esta imagen, el marcador de división celular Ki67 muestra que el número de células en división en los organoides aumenta bajo compresión, como se ve en la fila inferior, durante tres pases

Jennifer Chu | Oficina de noticias del MIT
Créditos: Foto: Yiwei Li

Cuanto más cercanas están las personas físicamente, mayores son las posibilidades de intercambio de cosas como ideas, información e incluso infecciones. Ahora, los investigadores del MIT y del Boston Children’s Hospital han descubierto que, incluso en el entorno microscópico dentro de una sola célula, el hacinamiento físico aumenta la posibilidad de interacciones, de una manera que puede alterar significativamente la salud y el desarrollo de una célula.

En un artículo publicado hoy en la revista Cell Stem Cell, los investigadores han demostrado que apretar físicamente las células y amontonar su contenido puede hacer que las células crezcan y se dividan más rápido de lo que normalmente lo harían.

Si bien exprimir algo para que crezca puede parecer contradictorio, el equipo tiene una explicación: exprimir actúa para escurrir el agua de una celda. Con menos agua para nadar, las proteínas y otros componentes celulares se agrupan más juntos. Y cuando ciertas proteínas se acercan, pueden desencadenar la señalización celular y activar genes dentro de la célula.

En su nuevo estudio, los científicos descubrieron que la compresión de las células intestinales provoca que las proteínas se agrupen a lo largo de una vía de señalización específica, lo que puede ayudar a las células a mantener su estado de células madre, un estado indiferenciado en el que pueden crecer rápidamente y dividirse en células más especializadas. Ming Guo, profesor asociado de ingeniería mecánica en el MIT, dice que si las células pueden simplemente exprimirse para promover su «tallo», entonces pueden ser dirigidas a construir rápidamente órganos en miniatura, como intestinos artificiales o colon, que luego podrían usarse como plataformas para comprender la función de los órganos y probar candidatos a fármacos para diversas enfermedades, e incluso como trasplantes para la medicina regenerativa.

Los coautores de Guo son el autor principal Yiwei Li, Jiliang Hu y Qirong Lin del MIT, y Maorong Chen, Ren Sheng y Xi He del Boston Children’s Hospital.

Empacado

Para estudiar el efecto de la compresión en las células, los investigadores mezclaron varios tipos de células en soluciones que se solidificaron como placas de hidrogel de goma. Para exprimir las células, colocaron pesos en la superficie del hidrogel, en forma de un cuarto o una moneda de diez centavos.

“Queríamos lograr una cantidad significativa de cambio de tamaño de celda, y esos dos pesos pueden comprimir la celda entre un 10 y un 30 por ciento de su volumen total”, explica Guo.

El equipo utilizó un microscopio confocal para medir en 3D cómo cambiaban las formas de las células individuales a medida que se comprimía cada muestra. Como esperaban, las células se contrajeron con la presión. ¿Pero apretar también afectó el contenido de la celda? Para responder a esto, los investigadores primero buscaron ver si cambiaba el contenido de agua de una célula. Si exprimir actúa para extraer el agua de una célula, los investigadores razonaron que las células deberían estar menos hidratadas y, como resultado, más rígidas.

Midieron la rigidez de las células antes y después de la aplicación de pesos, utilizando pinzas ópticas, una técnica basada en láser que el laboratorio de Guo ha empleado durante años para estudiar las interacciones dentro de las células, y encontraron que, de hecho, las células se endurecían con la presión. También vieron que había menos movimiento dentro de las celdas que estaban comprimidas, lo que sugiere que su contenido estaba más empaquetado de lo habitual.

A continuación, analizaron si había cambios en las interacciones entre ciertas proteínas en las células, en respuesta a la compresión de las células. Se centraron en varias proteínas que se sabe que desencadenan la señalización de Wnt / β-catenina, que está involucrada en el crecimiento celular y el mantenimiento de la «madre».

“En general, se sabe que esta vía hace que una célula se parezca más a una célula madre”, dice Guo. “Si cambia la actividad de esta vía, se ha demostrado que cómo progresa el cáncer y cómo se desarrollan los embriones es muy diferente. Así que pensamos que podríamos utilizar esta vía para demostrar la importancia del hacinamiento celular «.

Un camino «refrescante»

Para ver si la compresión celular afecta la vía Wnt y qué tan rápido crece una célula, los investigadores cultivaron pequeños organoides, órganos en miniatura y, en este caso, grupos de células que se recolectaron de los intestinos de ratones.

“La vía Wnt es particularmente importante en el colon”, dice Guo, señalando que las células que recubren el intestino humano se reponen constantemente. La vía Wnt, dice, es esencial para mantener las células madre intestinales, generar nuevas células y “refrescar” el revestimiento intestinal.

Él y sus colegas cultivaron organoides intestinales, cada uno de aproximadamente medio milímetro, en varias placas de Petri, luego «exprimieron» los organoides infundiendo polímeros en las placas. Esta afluencia de polímeros aumentó la presión osmótica que rodea a cada organoide y obligó al agua a salir de sus células. El equipo observó que, como resultado, las proteínas específicas involucradas en la activación de la vía Wnt estaban más juntas y eran más propensas a agruparse para activar la vía y sus genes reguladores del crecimiento.

El resultado: los organoides que se comprimieron en realidad crecieron más grandes y más rápidamente, con más células madre en su superficie que los que no se comprimieron.

«La diferencia era muy obvia», dice Guo. «Siempre que aplicas presión, los organoides crecen aún más, con muchas más células madre».

Él dice que los resultados demuestran cómo la compresión puede afectar el crecimiento de un organoide. Los hallazgos también muestran que el comportamiento de una célula puede cambiar según la cantidad de agua que contiene.

“Esto es muy general y amplio, y el impacto potencial es profundo, que las células pueden simplemente ajustar la cantidad de agua que tienen para ajustar sus consecuencias biológicas”, dice Guo.

En el futuro, él y sus colegas planean explorar la compresión de células como una forma de acelerar el crecimiento de órganos artificiales que los científicos pueden usar para probar medicamentos nuevos y personalizados.

“Podría tomar mis propias células y transfectarlas para producir células madre que luego se pueden desarrollar en un organoide pulmonar o intestinal que imitaría mis propios órganos”, dice Guo. “Entonces podría aplicar diferentes presiones para hacer organoides de diferentes tamaños y luego probar diferentes medicamentos. Me imagino que habría muchas posibilidades «.

Esta investigación es apoyada, en parte, por el Instituto Nacional del Cáncer y la Fundación Alfred P. Sloan.

«Reimpreso con permiso de MIT News»



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