Nuestra conexión intestino-cerebro

Los investigadores del MIT han desarrollado un sistema de «órganos en un chip» que replica las interacciones entre el cerebro, el hígado y el colon.Este sistema arroja luz sobre cómo las bacterias en el tracto digestivo humano pueden influir en las enfermedades neurológicas.
Anne Trafton | Oficina de noticias del MIT
Créditos: Imagen: Cortesía de los investigadores. Foto de Martin Trapecar, MIT

De muchas formas, nuestro cerebro y nuestro tracto digestivo están profundamente conectados. Sentirse nervioso puede provocar dolor físico en el estómago, mientras que las señales de hambre del intestino nos hacen sentir irritables. Estudios recientes incluso han sugerido que las bacterias que viven en nuestro intestino pueden influir en algunas enfermedades neurológicas.

Modelar estas complejas interacciones en animales como los ratones es difícil de hacer, porque su fisiología es muy diferente a la de los humanos. Para ayudar a los investigadores a comprender mejor el eje intestino-cerebro, los investigadores del MIT han desarrollado un sistema de «órganos en un chip» que replica las interacciones entre el cerebro, el hígado y el colon.

Usando ese sistema, los investigadores pudieron modelar la influencia que los microbios que viven en el intestino tienen tanto en el tejido cerebral sano como en las muestras de tejido derivadas de pacientes con la enfermedad de Parkinson. Descubrieron que los ácidos grasos de cadena corta, que son producidos por microbios en el intestino y son transportados al cerebro, pueden tener efectos muy diferentes en las células cerebrales sanas y enfermas.

“Si bien los ácidos grasos de cadena corta son en gran medida beneficiosos para la salud humana, observamos que bajo ciertas condiciones pueden exacerbar aún más ciertas patologías cerebrales, como el plegamiento incorrecto de proteínas y la muerte neuronal, relacionadas con la enfermedad de Parkinson”, dice Martin Trapecar, un postdoctorado del MIT y el autor principal del estudio.

Linda Griffith, profesora de Innovación Docente de la Escuela de Ingeniería y profesora de ingeniería biológica e ingeniería mecánica, y Rudolf Jaenisch, profesor de biología del MIT y miembro del Instituto Whitehead de Investigación Médica del MIT, son los autores principales del artículo, que aparece hoy en Science Advances.

La conexión intestino-cerebro

Durante varios años, el laboratorio de Griffith ha estado desarrollando sistemas microfisiológicos: pequeños dispositivos que se pueden usar para cultivar modelos de tejidos diseñados de diferentes órganos, conectados por canales de microfluidos. En algunos casos, estos modelos pueden ofrecer información más precisa sobre las enfermedades humanas que los modelos animales, dice Griffith.

En un artículo publicado el año pasado, Griffith y Trapecar utilizaron un sistema microfisiológico para modelar las interacciones entre el hígado y el colon. En ese estudio, encontraron que los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), moléculas producidas por microbios en el intestino, pueden empeorar la inflamación autoinmune asociada con la colitis ulcerosa bajo ciertas condiciones. Los SCFA, que incluyen butirato, propionato y acetato, también pueden tener efectos beneficiosos en los tejidos, incluida una mayor tolerancia inmunológica, y representan aproximadamente el 10 por ciento de la energía que obtenemos de los alimentos.

En el nuevo estudio, el equipo del MIT decidió agregar el cerebro y las células inmunes circulantes a su sistema multiorgánico. El cerebro tiene muchas interacciones con el tracto digestivo, que pueden ocurrir a través del sistema nervioso entérico o mediante la circulación de células inmunes, nutrientes y hormonas entre órganos.

Hace varios años, Sarkis Mazmanian, profesor de microbiología en Caltech, descubrió una conexión entre los AGCC y la enfermedad de Parkinson en ratones. Mostró que los AGCC, que son producidos por bacterias a medida que consumen fibra no digerida en el intestino, aceleraron la progresión de la enfermedad, mientras que los ratones criados en un ambiente libre de gérmenes tardaron más en desarrollar la enfermedad.

Griffith y Trapecar decidieron explorar más a fondo los hallazgos de Mazmanian, utilizando su modelo microfisiológico. Para hacer eso, se unieron al laboratorio de Jaenisch en el Instituto Whitehead. Jaenisch había desarrollado previamente una forma de transformar las células de fibroblastos de los pacientes de Parkinson en células madre pluripotentes, que luego pueden inducirse a diferenciarse en diferentes tipos de células cerebrales: neuronas, astrocitos y microglia.

Más del 80 por ciento de los casos de Parkinson no se pueden relacionar con una mutación genética específica, pero el resto tiene una causa genética. Las células que los investigadores del MIT utilizaron para su modelo de Parkinson tienen una mutación que provoca la acumulación de una proteína llamada alfa sinucleína, que daña las neuronas y provoca inflamación en las células cerebrales. El laboratorio de Jaenisch también ha generado células cerebrales que tienen esta mutación corregida, pero por lo demás son genéticamente idénticas y del mismo paciente que las células enfermas.

Griffith y Trapecar estudiaron primero estos dos conjuntos de células cerebrales en sistemas microfisiológicos que no estaban conectados a ningún otro tejido, y encontraron que las células de Parkinson mostraban más inflamación que las células sanas corregidas. Las células de Parkinson también tenían alteraciones en su capacidad para metabolizar lípidos y colesterol.

Efectos opuestos

Luego, los investigadores conectaron las células cerebrales a modelos de tejido del colon y el hígado, utilizando canales que permiten que las células inmunes y los nutrientes, incluidos los AGCC, fluyan entre ellos. Descubrieron que para las células cerebrales sanas, estar expuesto a los AGCC es beneficioso y les ayuda a madurar. Sin embargo, cuando las células cerebrales derivadas de pacientes con Parkinson se expusieron a los AGCC, los efectos beneficiosos desaparecieron. En cambio, las células experimentaron niveles más altos de plegamiento incorrecto de proteínas y muerte celular.

Estos efectos se observaron incluso cuando se eliminaron las células inmunitarias del sistema, lo que llevó a los investigadores a plantear la hipótesis de que los efectos están mediados por cambios en el metabolismo de los lípidos.

«Parece que los ácidos grasos de cadena corta pueden estar relacionados con enfermedades neurodegenerativas al afectar el metabolismo de los lípidos en lugar de afectar directamente a una determinada población de células inmunitarias», dice Trapecar. «Ahora el objetivo para nosotros es tratar de entender esto».

Los investigadores también planean modelar otros tipos de enfermedades neurológicas que pueden estar influenciadas por el microbioma intestinal. Los hallazgos respaldan la idea de que los modelos de tejidos humanos podrían producir información que los modelos animales no pueden, dice Griffith. Ahora está trabajando en una nueva versión del modelo que incluirá micro vasos sanguíneos que conectan diferentes tipos de tejidos, lo que permitirá a los investigadores estudiar cómo influye el flujo sanguíneo entre los tejidos.

«Realmente deberíamos impulsar el desarrollo de estos, porque es importante comenzar a incorporar más características humanas en nuestros modelos», dice Griffith. «Hemos podido comenzar a obtener conocimientos sobre la condición humana que son difíciles de obtener de los ratones».

La investigación fue financiada por DARPA, los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Nacional de Bioingeniería e Imágenes Biomédicas, el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental, la Beca de Apoyo (núcleo) del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer y el Instituto de la Oficina de Investigación del Ejército. para Biotecnologías Colaborativas.

«Reimpreso con permiso de MIT News»



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