Los antibióticos reducen el riesgo de patógenos oportunistas resistentes

La resistencia a los antibióticos amenaza la vida de millones de personas que corren el riesgo de morir por infecciones bacterianas «comunes», ya que esencialmente no hay nada para tratarlas a medida que se vuelven resistentes. Al mismo tiempo, también se pueden desarrollar resistencias en bacterias, que normalmente no nos perjudican ni nos benefician, porque también están expuestas a los antibióticos. Una forma de prevenir esta forma de desarrollar resistencias es usar antibióticos para suprimir la acción de los antibióticos donde no es deseable. Los científicos probaron la aplicabilidad de este enfoque administrando el fármaco colestiramina a ratones a los que se les inyectó el antibiótico daptomicina; la bacteria Enterococcus faecium aún no ha desarrollado resistencia.… Esta bacteria es parte del microbioma humano normal, pero puede causar infecciones oportunistas. La colestiramina se une a la daptomicina, por lo que el antibiótico no interactúa con las bacterias en el intestino, lo que significa que la posibilidad de desarrollar resistencia es menor. Los autores no creen que este método sea adecuado para una amplia gama de pacientes, pero sobre esta base, es posible desarrollar una terapia con antibióticos más eficaz.

Ekaterina Gracheva |NKD Science
Créditos: Foto: Cienciaxxi.com

Los antibióticos reducen el riesgo de patógenos oportunistas resistentes
Figura: 1. Presentación gráfica de la esencia del trabajo comentado. Los antibióticos (que se muestran en azul ) se utilizan para tratar infecciones, incluso por vía intravenosa. Además de las bacterias objetivo (que se muestran en verde ), los antibióticos también atacan a los patógenos oportunistas en el tracto gastrointestinal, lo que puede conducir al desarrollo de resistencias. Los antibióticos (que se muestran en púrpura ) pueden unir a los antibióticos en el tracto gastrointestinal y evitar que ataquen las bacterias intestinales. Al mismo tiempo, los patógenos oportunistas excretados con las heces no son resistentes a los antibióticos. Imagen de news.psu.edu
 

El premio Nobel Alexander Fleming, tras recibir el premio en 1945, concedió una entrevista al New York Times , donde señaló que el mal uso de la penicilina puede llevar a la multiplicación de formas mutantes de bacterias que serán resistentes a este nuevo y milagroso fármaco. Ya en 1946, solo tres años después del inicio del uso de la penicilina, se aislaron 14 cepas de bacterias resistentes a ella en los hospitales de Londres. El problema de la resistencia a los antibióticos apareció casi inmediatamente después de su apertura. Sin embargo, esto no es sorprendente: las propias bacterias son capaces de secretar sustancias que matan a otras bacterias y adquieren formas de combatir estas sustancias. Así, participan constantemente en una especie de carrera armamentista que se desarrolla en el mundo de los microorganismos casi desde el momento de la aparición de la vida en la Tierra. A pesar de todo, a los microorganismos les va bastante bien hasta el día de hoy, y el uso de antibióticos por parte de los humanos para ellos no es más que un episodio más de esta carrera. La base de la resistencia a los antibióticos está relacionada con el hecho de que su uso impone una fuerte presión externa sobre las poblaciones de microorganismos, lo que lleva al hecho de que las mutaciones aleatorias, que incluso reducen ligeramente el efecto terapéutico de los antibióticos, están respaldadas de manera extremadamente efectiva por la selección natural (una clara demostración de cómo sucede esto,video ).

Resulta que en el momento en que la penicilina comenzó a usarse masivamente para tratar a los heridos, la gente entró en la misma carrera armamentista con las bacterias patógenas. Y cuanto más lejos, más difícil nos resulta. El hecho es que el desarrollo de nuevos antibióticos eficaces es un proceso largo y costoso, y el «stock» de antibióticos, a los que aún no han aparecido cepas resistentes, se está agotando gradualmente. La velocidad con la que se produce este agotamiento está aumentando, en particular, debido a que muchos pacientes son irresponsables en su tratamiento y o bien no toman ciclos de antibióticos hasta el final, o se automedican, usándolos cuando no es necesario. En 2020, la situación puede empeorar aún másdebido al uso masivo incontrolado e inoportuno de antibióticos para el tratamiento de la neumonía. Y si la pandemia de COVID-19 tiene la oportunidad de terminar, entonces la humanidad claramente tendrá que luchar contra las consecuencias de la resistencia a los antibióticos durante años. Por lo tanto, es probable que la búsqueda de soluciones a este grave problema se vuelva aún más intensa.

Algunas de las decisiones están relacionadas con temas de salud: es necesario reducir el número de infecciones (en primer lugar, observando la higiene y las vacunas) y, en consecuencia, las razones para usar antibióticos, así como controlar su correcta prescripción y educar a los pacientes sobre cómo tomar los medicamentos correctamente. La búsqueda de nuevos antibióticos ciertamente está en curso, pero es un proceso a largo plazo que no necesariamente resuelve el problema de la resistencia. Por tanto, es necesario buscar estrategias que permitan el uso de antibióticos ya conocidos durante el mayor tiempo posible.

El microbioma humano contiene una gran cantidad de microorganismos que se ven potencialmente afectados por los antibióticos. Algunos microorganismos mueren, alterando la composición normal del microbioma. En tal situación, el lugar de los organismos muertos se puede reemplazar multiplicando patógenos oportunistas, por ejemplo, E. coli ( Escherichia coli ), Clostridium difficile y otras bacterias. No son dañinos para un cuerpo sano, pero en personas con inmunidad reducida pueden convertirse en una fuente de infecciones graves, especialmente si son resistentes a los antibióticos.

El antibiótico Enterococcus faecium resistente a la vancomicina (VR E. faecium ) es una de las bacterias para las que se necesita con urgencia resistencia. En 2017, la OMS lo incluyó en la lista de 12 “patógenos prioritarios”. Uno de los antibióticos restantes para el tratamiento de infecciones es el fármaco daptomicina . Pero la resistencia surge gradualmente.

El problema se agrava por el hecho de que las bacterias pueden volverse resistentes a los antibióticos incluso si la terapia no está dirigida a ellas. Normalmente, E. faecium es parte del microbioma intestinal y no causa síntomas. Pero cuando ingresa al torrente sanguíneo, causa infecciones graves que pueden tratarse con antibióticos intravenosos como la daptomicina. La daptomicina se elimina casi por completo del cuerpo por los riñones, pero alrededor del 5-10% del fármaco se excreta en la bilis hacia el intestino delgado. Esto es suficiente para que el fármaco actúe sobre los microorganismos del tracto gastrointestinal. La E. faecium resistente a la daptomicina se puede transmitir a otras personas y es especialmente peligrosa en un entorno hospitalario.

Así, cuando se trata a pacientes, el antibiótico afecta a dos poblaciones de bacterias: la población diana en la sangre o el tracto urinario y la población secundaria en el intestino. Son las bacterias de la segunda población, resistentes a los antibióticos, las más peligrosas porque pueden propagarse de un paciente a otro. La solución resultó ser simple: las bacterias en el intestino deben protegerse de los efectos del antibiótico, utilizando una terapia adicional con una sustancia que suprime localmente su efecto, es decir, un antibiótico. Sobre la base de esta idea, los investigadores de la Universidad Estatal de Pensilvania y la Universidad de Michigan han desarrollado un nuevo enfoque para la terapia con antibióticos.

El fármaco colestiramina se ha utilizado durante más de 50 años para corregir niveles elevados de lípidos y (o) lipoproteínas en el suero sanguíneo, así como para prevenir la aterosclerosis y sus complicaciones. La colestiramina es una resina de intercambio aniónico que el paciente toma por vía oral (por la boca). En el intestino, el fármaco se une a los ácidos biliares  , los productos finales de la descomposición del colesterol, que se unen y transportan los lípidos en el medio acuático, lo que facilita su digestión. En este caso, los ácidos biliares se absorben y se reutilizan. La unión de los ácidos biliares con la colestiramina interfiere con este proceso y los productos de unión se excretan en las heces.

Esquema de acción de la colestiramina y otros secuestradores de ácidos biliares.
Figura: 2. Esquema de acción de la colestiramina y otros secuestradores de ácidos biliares. Los ácidos biliares primarios ( círculos rojos y azules ) se sintetizan en el hígado. Luego se transfieren a la vesícula biliar ( verde ). Junto con la bilis, ingresan al lumen intestinal. Los ácidos biliares secundarios ( círculos turquesas ) también se forman en los intestinos . Después de la emulsión de grasas en la luz intestinal, los ácidos biliares se absorben y se transportan al hígado a través de la vena porta (circulación portal). Los secuestradores de ácidos biliares (BAS – secuestradores de ácidos biliares , asteriscos negros ) se unen a los ácidos biliares y los eliminan de las heces. Ilustración del artículo de E. Heřmánková et al., 2018.Secuestrantes poliméricos de ácidos biliares: revisión del diseño, actividades de unión in vitro y efectos hipocolesterolémicos

La colestiramina y otros medicamentos similares tienen efectos secundarios: pueden unirse a otros medicamentos en el tracto digestivo. Esta propiedad fue utilizada por los autores del estudio en discusión para probar si la colestiramina puede reducir el efecto de la daptomicina en la RV de E. faecium .

En primer lugar, los autores demostraron que también se puede desarrollar en ratones E. faecium resistente a la daptomicina y la vancomicina . Los ratones se desafiaron por vía oral con dos cepas de E. faecium de VR obtenidas de pacientes. La daptomicina se administró por vía subcutánea en dosis apropiadas para el uso clínico o se administró con la bebida, incluida una dosis que corresponde a la cantidad del fármaco excretado por la bilis en el intestino.

Luego, se examinaron las heces de los ratones para determinar la presencia de E. faecium colocándolas en placas de agar para el crecimiento de enterococos con y sin vancomicina y daptomicina. Cuando los ratones recibieron dosis muy altas del antibiótico (400 mg / kg por vía subcutánea o más> 50 mg / kg po), no se pudo detectar E. faecium en las heces. Sin embargo, utilizando dosis bajas, los científicos pudieron encontrar varios clones de E. faecium de cepas resistentes tanto a la vancomicina como a la daptomicina.

En la cepa BL00239-1, se encontró un clon con mutaciones en regiones del genoma relacionadas con la resistencia ya conocidas (ver artículos H. Adams et al., 2015. Mutaciones asociadas con susceptibilidad reducida a surotomicina en especies de Clostridium difficile y Enterococcus y C. Zhao et al., 2010. Papel de la metionina sulfóxido reductasas A y B de Enterococcus faecalis en el estrés oxidativo y la virulencia . En la cepa PR00708-14, se encontró un clon con mutaciones en regiones del genoma que no se habían asociado previamente con resistencia. Se llevaron a cabo más experimentos con estas dos cepas (BL00239-1-R y PR00708-14-R).

Los autores primero decidieron averiguar cómo afectaría la administración de daptomicina a E. faecium resistente a daptomicina . Se suponía que crearía una presión de selección adicional. Los ratones se infectaron con clones de bacterias obtenidos en el primer experimento y luego se inyectó daptomicina por vía subcutánea durante 5 o 10 días. La hipótesis se confirmó: en ratones que no recibieron daptomicina, la proporción de E. faecium VR resistente a daptomicina no aumentó, sino que aumentó con la selección adicional con daptomicina, que ingresa al intestino en una concentración suficiente para la selección. La presencia de daptomicina en los intestinos también se confirmó mediante el examen de muestras fecales por cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem…. Curiosamente, fue la cantidad de daptomicina en las heces, y no la dosis de daptomicina administrada, la que se correlacionó con la proporción de E. faecium VR resistente a daptomicina . Esto impone una limitación al desarrollo de la terapia contra estas bacterias: si la respuesta es individual, entonces la dosis de la terapia debe seleccionarse para cada paciente individual.

Antes de usar colestiramina en experimentos con animales, se probó in vitro su capacidad para unirse a la daptomicina . Los autores demostraron que la colestiramina se une a la daptomicina en solución, mientras que la daptomicina unida a la colestiramina es incapaz de matar a E. faecium .

Para investigar cómo la terapia adyuvante con colestiramina afectaría la acción intestinal de la daptomicina, los autores llevaron a cabo una serie de experimentos. Utilizaron diferentes cepas de ratones (Swiss Webster y C57BL / 6) para averiguar si la respuesta dependía del genotipo, diferentes cepas de E. faecium de VR (BL00239-1-R y PR00708-14-R y las cepas parentales correspondientes), dos modos el uso de colestiramina (un día antes de la infección por bacterias o el día de la administración de antibióticos). Se administraron antibióticos durante 5 días y se realizó observación de la eliminación de E. faecium de VR durante dos semanas, sembrando muestras de heces de ratones en agar con vancomicina sin y con daptomicina.

Un análisis general de los experimentos mostró que la adición de colestiramina a los alimentos redujo la proporción de E. faecium VR resistente a daptomicina excretada del intestino. El efecto más fuerte se observó en los días posteriores a la administración de daptomicina (Fig. 3, arriba). Al mismo tiempo, la colestiramina reduce la excreción total de E. faecium por RV después de la administración de antibióticos (Fig. 3, gráfico inferior derecho). Esta observación es muy importante: cuantas menos bacterias resistentes a los antibióticos se eliminen del organismo infectado, menos probable es que infecten a otros pacientes con ellas. Curiosamente, la administración de colestiramina a ratones en ausencia de un antibiótico no afectó la capacidad de los ratones para infectar y excretar E. faecium VR . La droga probablemente no afecta el microbioma intestinal de los ratones, pero los autores no estudiaron este proceso en detalle.

La terapia adicional con colestiramina (col, línea rosa ) reduce la proporción de E. faecium resistente a daptomicina en el tracto gastrointestinal de ratones.
Figura: 3. La terapia adicional con colestiramina (col, línea rosa ) reduce la proporción de E. faecium resistente a daptomicina en el tracto gastrointestinal de ratones. A – la proporción de E. faecium resistente a daptomicina VR en las heces de los ratones durante los 14 días del experimento. El período de uso de antibióticos está indicado en rojo . La fracción se calculó como la proporción de unidades formadoras de colonias (UFC; unidades formadoras de colonias ) agar VR E. faecium con daptomicina (+ DAP) al número de unidades formadoras de colonias en agar sin daptomicina. B es la densidad VR total de E. faecium en las heces de ratones. Izquierda:tomar colestiramina no afecta la densidad total de VR E. faecium en las heces de ratones no tratados con el antibiótico ( línea punteada rosa – el efecto de la colestiramina, línea punteada turquesa – el efecto de la nutrición estándar). La colestiramina reduce la excreción total de VR en E. faecium después de la administración de antibióticos. Basado en el artículo discutido en eLife .

En el curso del estudio, se reveló un inconveniente importante: la colestiramina actúa de manera algo diferente en diferentes organismos (esto se descubrió en experimentos con diferentes ratones). Esto probablemente se deba a la falta de relación entre la cantidad de daptomicina en las heces y la dosis de daptomicina administrada. La farmacocinética de la daptomicina en pacientes también puede variar. Por lo tanto, antes de que esta técnica pueda usarse en la clínica, es necesario obtener datos adicionales sobre qué y qué tan rápido le sucede a la daptomicina cuando ingresa al intestino, y cuál puede ser la variabilidad de un paciente a otro.

También se imponen limitaciones por el hecho de que diferentes cepas de E. faecium de VR pueden requerir diferentes concentraciones de daptomicina, lo que significa que la concentración de colestiramina debe seleccionarse en consecuencia.

Sin embargo, la colestiramina es un buen candidato para terapia adyuvante. Está bien estudiado, se conocen su farmacocinética y sus posibles efectos secundarios. Esta es una gran ventaja: un enfoque como la colisteramina ya se está explorando en ensayos clínicos. En 2020 se completó la segunda fase del estudio clínico de la preparación DAV-132 a base de carbón activado en gránulos de pectinato de zinc. Su ingesta redujo la concentración de antibióticos tomados en el intestino grueso y también protegió al microbioma de los cambios. Los resultados aún están disponibles como comunicado de prensa.… El fármaco también se tolera bien, pero como no se ha utilizado anteriormente en la práctica clínica, se requieren estudios clínicos adicionales, que consumen un tiempo valioso. En este sentido, la colestiramina tiene una gran ventaja: este fármaco ya ha sido bien estudiado, por lo que es posible su posible introducción en terapia en los próximos años.

Otra solución interesante al problema de la resistencia a los antibióticos proviene de la naturaleza. Uno de los mecanismos para la aparición de resistencias es la presencia de enzimas que destruyen los antibióticos. Por ejemplo, las penicilinas, cefalosporinas y otros antibióticos betalactámicos son destruidos por la enzima betalactamasa . Por lo tanto, para neutralizar los antibióticos que están presentes en los intestinos (y no deberían estar allí), se pueden usar betalactamasas. Uno de esos medicamentos, SYN-004, ya se encuentra en ensayos clínicos (ver M. Kaleko et al., 2016. Desarrollo de SYN-004, un tratamiento oral con beta-lactamasa para proteger el microbioma intestinal del daño mediado por antibióticos y prevenir Clostridium difficile infección). Tomarlo inactiva con éxito los antibióticos beta-lactámicos y no afecta la concentración de antibióticos en el torrente sanguíneo.

Continúa la lucha contra la resistencia a los antibióticos. Mientras que nosotros, como la Reina Roja de «Alicia a Través del Espejo» de Lewis Carroll, tenemos que «correr tan rápido solo para permanecer en el mismo lugar», pero gracias a tales descubrimientos, logramos correr un poco más rápido.

Fuente: Valerie J. Morley, Clare L. Kinnear, Derek G. Sim, Samantha N. Olson, Lindsey M. Jackson, Elsa Hansen, Grace A. Usher, Scott A. Showalter, Manjunath P. Pai, Robert J. Woods, Andrew F. Read. Una terapia complementaria administrada con un antibiótico previene el enriquecimiento de clones resistentes a los antibióticos de un patógeno oportunista colonizador  // eLife . 2020. DOI: 10.7554 / eLife.58147.

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